强骨康疏方治疗绝经后骨质疏松症的临床观察
发布时间：2019-01-06 点击：
发布：中国论文期刊网
前言
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨量减少和骨微结构被破坏为主要病理表现，进而引发的骨密度下降，骨强度减弱，骨骼脆化并易引发骨折的代谢性全身性骨病。临床分类可以划分为原发性、特发性和继发性三个类别。其中，原发性骨质疏松最为广见。原发性骨质疏松症又可以分为Ⅰ型和Ⅱ型两大类，即绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）和老年骨质疏松症。PMOP 好发于女性绝经后 5-10 年，其成因是雌激素水平骤降并逐年递减，骨吸收明显过盛，导致骨骼退行性改变，逐渐衍变为 PMOP。
随着人口老龄化现状逐渐突出，骨质疏松症作为一种退行性疾病，悄然成为全人类共同面临的健康问题，近年来尚有年轻化的趋势。美国骨质疏松基金会调查显示美国 50 岁以上的人群中 OP 患者超过 1000 万，随着老龄化进程加快预计在 2020 年达到 1400 万[1]。本病发生后很难根治，尤其是 OP 导致的病理性骨折，具有致残、致死率高的特点，严重影响患者的生活自理和工作能力，甚至危及生命。这种骨折最常见于 PMOP，骨折后致死率高。有研究报道 20%左右的患者在骨折后半年内死亡，致死率高达 17-31%[2]。现阶段现代医学治疗 PMOP 的特效药亟待研发，目前抗骨质疏松的药物主要针对骨吸收过快和骨形成减缓的表现，通过促进骨形成和骨矿化、抑制骨吸收来发挥治疗效果。OP 是一种内外环境与遗传因素共同诱导的多因素复杂疾病，引起 OP 的原因众多，所以依靠单方面治疗的方法疗效可能并不满意，采用多方面的综合疗法则可以产生更好的疗效，例如药物控制、心理辅导、运动康复、针灸辅助治疗等。近年来研究证实，阿法骨化醇与阿伦磷酸钠（Alendronate sodium，ALN）联用具有促进骨形成与抑制骨吸收等作用，成为对抗骨质疏松的最佳药物组合方案；但长期联合服用这两种药物所带来的胃肠道损伤及其他不良反应亦严重威胁着患者的生活质量。欧美国家推荐将迪诺单抗应用于药物治疗失败或耐受的 PMOP 患者，但此治疗方案耗费昂贵，且是否适用于中国治疗尚需进一步明确。我国自主研发生产的云克目前在临床上的到广泛应用推广，其机制是通过抑制骨吸收而达到抗骨质疏松的目的，但云克治疗依然存在胃肠道反应、损伤免疫系统等缺陷。因此，我们还需要寻求一种更为效优价廉而又安全实用的治疗方案。
根据骨质疏松症的症状表现、发病机制可以将其纳入祖国医学中的“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”等范围，病名首见于《内经》中。“……骨枯髓减，发为骨痿”。PMOP 也隶属于此类中医病证范畴。中医理论认为肾为 PMOP 发生的中心，肾中藏纳精气、精化生髓、髓生养骨骼。肾阳生发不足，肾精亏损虚耗，骨髓化生无源，继而出现骨的痿软、疏松。肾虚是根本所在，气滞血瘀、风痰阻络为标，其本质属虚而以实邪为标，并发为骨痿。然而肝为女子之先天，贮藏血液而主疏泄之功，故 PMOP 致病多因肝郁而呈现出“虚”、“瘀”并见为主要症候特点。其三，PMOP 大多进展缓慢而病程长，有“久病必入于络而致瘀”的特点。故补肾活血法为 PMOP 临床防治的根本方法。
以补肾活血之法为宗旨的强骨康疏方组方包含巴戟天、淫羊藿、骨碎补、鹿角胶、内红消、见血飞等。本实验经导师指导，在保留原方方义前提下进行组方化裁，通过其对 PMOP 患者骨密度及骨转换生化指标的改善情况，初步探讨强骨康疏方对 PMOP 的作用机制，为其应用于临床提供更加科学的依据。
第 1 章 理论研究
第一部分 现代医学对绝经后骨质疏松症的剖析
1 绝经后骨质疏松症的概念
绝经后骨质疏松症（Postmenopausal Osteoporosis，PMOP）是由于卵巢分泌雌激素的生理功能骤降，继而出现以代谢异常为基础的骨单位减少甚至骨微观生理结构破坏，以疼痛和容易骨折为主要临床表现的全身广泛性骨病[3]。
绝大多数患者在初始无明显症状，随着病程进展，部分患者出现乏力、骨骼疼痛、体型改变甚至骨折等。PMOP 常发生在绝经后 15-20 年，较同年龄段男性高 6 倍左右，占据原发性骨质疏松症 80%左右。
随着人口结构日趋老龄化，PMOP 上升为全球范围面临的健康问题，尤其是在我国。据统计，我国妇女的平均绝经年龄分布在 50 岁左右；我国 PMOP 流行病学调查显示 40 岁以上女性中约发病率约为 15.7％，在此后年龄段中其发病率逐渐增长，在 50 岁以上的人群中可以增长到 67.3％，绝经年限越久，PMOP 发生率越高，危害亦更加严重[4]。绝经时间越长，PMOP 发生的风险越高，危害亦更加严重。绝经 20 年以上发病率可达 53.62%-57.89%[5]。PMOP 以疼痛为主要表现，隐藏着脆性骨折的风险，常见的骨质疏松骨折发生部位包括躯干及四肢承重骨骼为主如脊柱、桡骨、股骨等部位。骨折会对患者的生活带来重创，由于致残率很高，随之而来的经济负担及社会压力也是影响患者生活水平的方面。因此，PMOP 是一种涉及骨科、内分泌科等为代表的多学科的慢性退行性病变。
2 现代医学关于 PMOP 发生机制的理解
骨骼在发育成熟后，仍然随机体新陈代谢作用而不断进行更新、改造，这便是骨的再塑重建，即“骨重建”。骨重建的正常进行有赖于成骨和破骨细胞的动态平衡状态。其中一方负责促进骨形成，而另一方则加速骨破坏吸收，从而维持骨代谢的平衡。这两种细胞任何一方出现功能异常都可以打破这种生理平衡，从而引起骨量异常，骨形成不足或骨破坏增多则逐渐形成骨质疏松。目前公认PMOP 的发生与激素、营养、免疫、物理、遗传及生活习惯等因素密切关联[6]。而这些因素正是通过作用于这两种细胞来影响骨重建过程的。
多年临床及研究证实与 OP 发生关系最密的激素主要有雌激素、甲状旁腺激素、降钙素、活性维生素 D 及细胞因子。其中雌激素则是 PMOP 发病的主要原因。它可以与雌激素受体（Estrogen receptor，ER）特异性结合而产生作用。其发挥作用的途径包含影响细胞因子及转录因子的水平以及调控骨基质蛋白等。雌激素分泌减少对 T 细胞增殖的抑制作用减弱，T 细胞大量活化并产生 TNF-α，引起 OPC 对 RANKL 反应的敏感性性增强，导致破骨细胞大量增殖，对骨吸收状态的抑制作用减弱从而引起骨重建平衡状态被打破[7-8]。其次，雌激素对甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）的分泌有高度抑制作用，并使其对血钙波动的敏感性降低，从而产生抑制骨吸收效应。然而雌激素对降钙素的产生则呈现出正向调节作用，促进其分泌合成而抑制骨吸收进程。雌激素还可以很大程度提升活性维生素 D 的水平，促进钙质在肠道的吸收水平。当绝经后女性雌激素分泌急剧减少，雌激素及其相互作用的激素将引起骨代谢失衡，骨组织及骨微结构进行性破坏并逐步发展为骨质疏松。绝经后妇女卵巢功能低下、雌激素分泌不足，失去对破骨细胞的抑制作用，从而引起骨吸收超过骨形成，打破骨代谢的平衡状态，引起高转化型骨质疏松症。
PTH 分泌亢盛可以直接诱导骨质疏松症。一方面它可以增强破骨细胞活性，使骨吸收进程加快，另一方面成骨细胞活性随破骨细胞而增强，间接对骨形成产生促进作用。其次，PTH 可以调节血清钙磷的平衡，有利于活性维生素 D 的转化形成，从而促进钙元素的吸收。
降钙素由甲状腺 C 细胞分泌，但作用与 PTH 相反。CT 与分布在破骨细胞上的降钙素受体相互结合，效应性对破骨细胞的活性产生抑制作用，从而有效延缓骨吸收进程。有研究显示，CT 具有一定促进骨形成的作用，其机制是抑制 PTH和活性维生素 D 的活性以降低血钙浓度从而促进肠道钙元素的吸收[9]。
维生素 D（Vitamin D，Vit D）是调控骨骼代谢的重要甾体类激素，1，25(OH)2与靶细胞上的维生素 D 受体（Vitamin D receptor，VDR）结合后发挥作用[10]。
其作用机制机制是直接作用与甲状旁腺的 VDR，抑制 PTH 的合成与分泌，从而抑制骨吸收[11]。研究发现维生素 D 在骨代谢过程中起双向调节作用，它一方面可以促进骨形成以及骨矿化，另一方面过量的维生素 D 则会加快骨吸收[12]。维生素 D 缺乏会引起负钙平衡、骨丢失加快、继发甲状旁腺功能亢进、跌扑、骨折等风险升高。
营养因素通常与骨骼代谢所需矿物和有机物缺乏有关，以钙的缺乏最为重要，钙的缺乏会导致骨矿化减少，骨形成减弱。钙的缺乏一方面指钙的摄入不足，另一方面指钙的吸收欠佳。根据世界卫生组织的建议，人体对钙每天的需求量约为1.2g，绝经期女性对钙的需求量与年龄增长成正相关。除此之外，营养因素还包括机体所需的蛋白质、维生素及一些微量元素。
充足的运动与适量的日光照射可以促进机体活性维生素 D 的合成，从而调节钙磷代谢，促进肠钙吸收，是骨矿化增强，进而促进骨形成。此外，研究发现体重与骨强度在一定范围呈正相关，但成为肥胖体质后，二者呈现出明显的负相关[13-14]。
OP 是一种复杂的遗传疾病，是由遗传因子、环境因子相互作用而共同决定的复杂疾病。OP 的遗传度很高，而且遗传因素对峰值骨密度和后续骨量丢失速率具有双重影响作用，导致骨代谢失衡而发展为骨质疏松[15-17]。因此研究 OP 的遗传机制对早期诊断和防治有辅助作用。
3 临床症状和诊断
PMOP 并无特异性临床表现，患病初期常表现为乏力、肢软，逐渐出现腰背部疼痛不适，随病情进展累及全身骨胳。部分患者因骨量丢失，骨软化及骨微机构破坏而改变脊柱生理形态发生侧弯畸形、驼背或身高短缩，甚者出现病理性骨折而致残，严重影响患者生活质量和劳动能力。部分患者还可能因病情造成的低质量生活水平而伴随精神萎靡、情绪抑郁等心理疾病。由于 PMOP 临床表现的非特异性，单纯依靠病史难以确诊，因此还需结合骨密度及骨转化指标等辅助检查来明确诊断。
目前，骨密度测定仍然占据骨质疏松症诊断的首席地位。临床上广泛应用双能 X 线吸收法骨密度仪，具有精准度高、射线剂量低和图像清晰等优点。因而可以用于早期、无症状时骨质疏松的判断，还能准确反映 OP 的严重程度和药物治疗反应以及预测骨折风险[18]。所以这种方法所测量的骨密度结果被用作 OP 诊断的“金标准”以及抗骨质疏松治疗后的疗效评价标准。
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨量减少和骨微结构被破坏为主要病理表现，进而引发的骨密度下降，骨强度减弱，骨骼脆化并易引发骨折的代谢性全身性骨病。临床分类可以划分为原发性、特发性和继发性三个类别。其中，原发性骨质疏松最为广见。原发性骨质疏松症又可以分为Ⅰ型和Ⅱ型两大类，即绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）和老年骨质疏松症。PMOP 好发于女性绝经后 5-10 年，其成因是雌激素水平骤降并逐年递减，骨吸收明显过盛，导致骨骼退行性改变，逐渐衍变为 PMOP。
随着人口老龄化现状逐渐突出，骨质疏松症作为一种退行性疾病，悄然成为全人类共同面临的健康问题，近年来尚有年轻化的趋势。美国骨质疏松基金会调查显示美国 50 岁以上的人群中 OP 患者超过 1000 万，随着老龄化进程加快预计在 2020 年达到 1400 万[1]。本病发生后很难根治，尤其是 OP 导致的病理性骨折，具有致残、致死率高的特点，严重影响患者的生活自理和工作能力，甚至危及生命。这种骨折最常见于 PMOP，骨折后致死率高。有研究报道 20%左右的患者在骨折后半年内死亡，致死率高达 17-31%[2]。现阶段现代医学治疗 PMOP 的特效药亟待研发，目前抗骨质疏松的药物主要针对骨吸收过快和骨形成减缓的表现，通过促进骨形成和骨矿化、抑制骨吸收来发挥治疗效果。OP 是一种内外环境与遗传因素共同诱导的多因素复杂疾病，引起 OP 的原因众多，所以依靠单方面治疗的方法疗效可能并不满意，采用多方面的综合疗法则可以产生更好的疗效，例如药物控制、心理辅导、运动康复、针灸辅助治疗等。近年来研究证实，阿法骨化醇与阿伦磷酸钠（Alendronate sodium，ALN）联用具有促进骨形成与抑制骨吸收等作用，成为对抗骨质疏松的最佳药物组合方案；但长期联合服用这两种药物所带来的胃肠道损伤及其他不良反应亦严重威胁着患者的生活质量。欧美国家推荐将迪诺单抗应用于药物治疗失败或耐受的 PMOP 患者，但此治疗方案耗费昂贵，且是否适用于中国治疗尚需进一步明确。我国自主研发生产的云克目前在临床上的到广泛应用推广，其机制是通过抑制骨吸收而达到抗骨质疏松的目的，但云克治疗依然存在胃肠道反应、损伤免疫系统等缺陷。因此，我们还需要寻求一种更为效优价廉而又安全实用的治疗方案。
根据骨质疏松症的症状表现、发病机制可以将其纳入祖国医学中的“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”等范围，病名首见于《内经》中。“……骨枯髓减，发为骨痿”。PMOP 也隶属于此类中医病证范畴。中医理论认为肾为 PMOP 发生的中心，肾中藏纳精气、精化生髓、髓生养骨骼。肾阳生发不足，肾精亏损虚耗，骨髓化生无源，继而出现骨的痿软、疏松。肾虚是根本所在，气滞血瘀、风痰阻络为标，其本质属虚而以实邪为标，并发为骨痿。然而肝为女子之先天，贮藏血液而主疏泄之功，故 PMOP 致病多因肝郁而呈现出“虚”、“瘀”并见为主要症候特点。其三，PMOP 大多进展缓慢而病程长，有“久病必入于络而致瘀”的特点。故补肾活血法为 PMOP 临床防治的根本方法。
以补肾活血之法为宗旨的强骨康疏方组方包含巴戟天、淫羊藿、骨碎补、鹿角胶、内红消、见血飞等。本实验经导师指导，在保留原方方义前提下进行组方化裁，通过其对 PMOP 患者骨密度及骨转换生化指标的改善情况，初步探讨强骨康疏方对 PMOP 的作用机制，为其应用于临床提供更加科学的依据。
第 1 章 理论研究
第一部分 现代医学对绝经后骨质疏松症的剖析
1 绝经后骨质疏松症的概念
绝经后骨质疏松症（Postmenopausal Osteoporosis，PMOP）是由于卵巢分泌雌激素的生理功能骤降，继而出现以代谢异常为基础的骨单位减少甚至骨微观生理结构破坏，以疼痛和容易骨折为主要临床表现的全身广泛性骨病[3]。
绝大多数患者在初始无明显症状，随着病程进展，部分患者出现乏力、骨骼疼痛、体型改变甚至骨折等。PMOP 常发生在绝经后 15-20 年，较同年龄段男性高 6 倍左右，占据原发性骨质疏松症 80%左右。
随着人口结构日趋老龄化，PMOP 上升为全球范围面临的健康问题，尤其是在我国。据统计，我国妇女的平均绝经年龄分布在 50 岁左右；我国 PMOP 流行病学调查显示 40 岁以上女性中约发病率约为 15.7％，在此后年龄段中其发病率逐渐增长，在 50 岁以上的人群中可以增长到 67.3％，绝经年限越久，PMOP 发生率越高，危害亦更加严重[4]。绝经时间越长，PMOP 发生的风险越高，危害亦更加严重。绝经 20 年以上发病率可达 53.62%-57.89%[5]。PMOP 以疼痛为主要表现，隐藏着脆性骨折的风险，常见的骨质疏松骨折发生部位包括躯干及四肢承重骨骼为主如脊柱、桡骨、股骨等部位。骨折会对患者的生活带来重创，由于致残率很高，随之而来的经济负担及社会压力也是影响患者生活水平的方面。因此，PMOP 是一种涉及骨科、内分泌科等为代表的多学科的慢性退行性病变。
2 现代医学关于 PMOP 发生机制的理解
骨骼在发育成熟后，仍然随机体新陈代谢作用而不断进行更新、改造，这便是骨的再塑重建，即“骨重建”。骨重建的正常进行有赖于成骨和破骨细胞的动态平衡状态。其中一方负责促进骨形成，而另一方则加速骨破坏吸收，从而维持骨代谢的平衡。这两种细胞任何一方出现功能异常都可以打破这种生理平衡，从而引起骨量异常，骨形成不足或骨破坏增多则逐渐形成骨质疏松。目前公认PMOP 的发生与激素、营养、免疫、物理、遗传及生活习惯等因素密切关联[6]。而这些因素正是通过作用于这两种细胞来影响骨重建过程的。
多年临床及研究证实与 OP 发生关系最密的激素主要有雌激素、甲状旁腺激素、降钙素、活性维生素 D 及细胞因子。其中雌激素则是 PMOP 发病的主要原因。它可以与雌激素受体（Estrogen receptor，ER）特异性结合而产生作用。其发挥作用的途径包含影响细胞因子及转录因子的水平以及调控骨基质蛋白等。雌激素分泌减少对 T 细胞增殖的抑制作用减弱，T 细胞大量活化并产生 TNF-α，引起 OPC 对 RANKL 反应的敏感性性增强，导致破骨细胞大量增殖，对骨吸收状态的抑制作用减弱从而引起骨重建平衡状态被打破[7-8]。其次，雌激素对甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）的分泌有高度抑制作用，并使其对血钙波动的敏感性降低，从而产生抑制骨吸收效应。然而雌激素对降钙素的产生则呈现出正向调节作用，促进其分泌合成而抑制骨吸收进程。雌激素还可以很大程度提升活性维生素 D 的水平，促进钙质在肠道的吸收水平。当绝经后女性雌激素分泌急剧减少，雌激素及其相互作用的激素将引起骨代谢失衡，骨组织及骨微结构进行性破坏并逐步发展为骨质疏松。绝经后妇女卵巢功能低下、雌激素分泌不足，失去对破骨细胞的抑制作用，从而引起骨吸收超过骨形成，打破骨代谢的平衡状态，引起高转化型骨质疏松症。
PTH 分泌亢盛可以直接诱导骨质疏松症。一方面它可以增强破骨细胞活性，使骨吸收进程加快，另一方面成骨细胞活性随破骨细胞而增强，间接对骨形成产生促进作用。其次，PTH 可以调节血清钙磷的平衡，有利于活性维生素 D 的转化形成，从而促进钙元素的吸收。
降钙素由甲状腺 C 细胞分泌，但作用与 PTH 相反。CT 与分布在破骨细胞上的降钙素受体相互结合，效应性对破骨细胞的活性产生抑制作用，从而有效延缓骨吸收进程。有研究显示，CT 具有一定促进骨形成的作用，其机制是抑制 PTH和活性维生素 D 的活性以降低血钙浓度从而促进肠道钙元素的吸收[9]。
维生素 D（Vitamin D，Vit D）是调控骨骼代谢的重要甾体类激素，1，25(OH)2与靶细胞上的维生素 D 受体（Vitamin D receptor，VDR）结合后发挥作用[10]。
其作用机制机制是直接作用与甲状旁腺的 VDR，抑制 PTH 的合成与分泌，从而抑制骨吸收[11]。研究发现维生素 D 在骨代谢过程中起双向调节作用，它一方面可以促进骨形成以及骨矿化，另一方面过量的维生素 D 则会加快骨吸收[12]。维生素 D 缺乏会引起负钙平衡、骨丢失加快、继发甲状旁腺功能亢进、跌扑、骨折等风险升高。
营养因素通常与骨骼代谢所需矿物和有机物缺乏有关，以钙的缺乏最为重要，钙的缺乏会导致骨矿化减少，骨形成减弱。钙的缺乏一方面指钙的摄入不足，另一方面指钙的吸收欠佳。根据世界卫生组织的建议，人体对钙每天的需求量约为1.2g，绝经期女性对钙的需求量与年龄增长成正相关。除此之外，营养因素还包括机体所需的蛋白质、维生素及一些微量元素。
充足的运动与适量的日光照射可以促进机体活性维生素 D 的合成，从而调节钙磷代谢，促进肠钙吸收，是骨矿化增强，进而促进骨形成。此外，研究发现体重与骨强度在一定范围呈正相关，但成为肥胖体质后，二者呈现出明显的负相关[13-14]。
OP 是一种复杂的遗传疾病，是由遗传因子、环境因子相互作用而共同决定的复杂疾病。OP 的遗传度很高，而且遗传因素对峰值骨密度和后续骨量丢失速率具有双重影响作用，导致骨代谢失衡而发展为骨质疏松[15-17]。因此研究 OP 的遗传机制对早期诊断和防治有辅助作用。
3 临床症状和诊断
PMOP 并无特异性临床表现，患病初期常表现为乏力、肢软，逐渐出现腰背部疼痛不适，随病情进展累及全身骨胳。部分患者因骨量丢失，骨软化及骨微机构破坏而改变脊柱生理形态发生侧弯畸形、驼背或身高短缩，甚者出现病理性骨折而致残，严重影响患者生活质量和劳动能力。部分患者还可能因病情造成的低质量生活水平而伴随精神萎靡、情绪抑郁等心理疾病。由于 PMOP 临床表现的非特异性，单纯依靠病史难以确诊，因此还需结合骨密度及骨转化指标等辅助检查来明确诊断。
目前，骨密度测定仍然占据骨质疏松症诊断的首席地位。临床上广泛应用双能 X 线吸收法骨密度仪，具有精准度高、射线剂量低和图像清晰等优点。因而可以用于早期、无症状时骨质疏松的判断，还能准确反映 OP 的严重程度和药物治疗反应以及预测骨折风险[18]。所以这种方法所测量的骨密度结果被用作 OP 诊断的“金标准”以及抗骨质疏松治疗后的疗效评价标准。
